LEKI

Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika obok insuliny i metforminy należą do najdłużej stosowanych i chyba najlepiej przebadanych leków stosowanych w terapii cukrzycy typu 2. Przez wiele lat, zanim nadeszła era metforminy, były najbardziej popularnymi lekami doustnymi.

Historia ich odkrycia nie jest związana z cukrzycą, lecz z leczeniem przeciwbakteryjnym. Na początku XX wieku, gdy nie znano jeszcze antybiotyków, poszukiwano substancji bakteriobójczych. Przełomem i jednocześnie początkiem nowego życia związków sulfonamidowych był rok 1942. Zespół badaczy francuskich pod kierunkiem dr. Janbona odkrył, że pacjenci leczeni z powodu duru brzusznego sulfonamidem oznaczonym IPTD doświadczali hipoglikemii. Dalsze badania potwierdziły ten mechanizm działania, a już w roku 1953 pojawiły się dwa pierwsze związki z grupy pochodnych sulfonylomocznika, które stały się pierwszymi lekami przeciwcukrzycowymi: tolbutamid i karbutamid, określanymi potem jako pierwsza generacja. Wprowadzenie nowszych i silniejszych leków (glipizyd, glimepiryd, gliklazyd i glikwidon) doprowadziło do wycofania leków pierwszej generacji.

Mechanizm działania
Różne pochodne sulfonylomocznika z uwagi na podobieństwo budowy chemicznej współdzielą również mechanizm działania. Polega on na stymulacji wydzielania insuliny przez komórki beta wysepek trzustkowych. Komórka ta stanowi nie tylko miejsce wytwarzania insuliny, ale również gra rolę czułego sensora, który odczytuje bieżące stężenie glukozy we krwi i szybko reaguje na jego zmiany. Jeśli poziom glukozy rośnie, to komórka beta przyspiesza uwalnianie insuliny, jeśli odwrotnie – stężenie maleje – to zmniejsza się uwalnianie insuliny. W tej regulacji są zaangażowane procesy metabolizmu glukozy, kanały jonowe oraz pęcherzyki zawierające cząsteczki insuliny. Ważną rolę odgrywają tu kanały potasowe komórki beta, które regulują czynność elektryczną błony komórkowej, istotną w całym procesie wydzielania insuliny. I tu dochodzimy do najważniejszego, na powierzchni tego kanału znajduje się specyficzne miejsce, do którego przyłącza się cząsteczka leku i modyfikuje czynność kanału potasowego. Dzięki temu włącza się w naturalny mechanizm regulacji, ale zmienia w ten sposób, że silnie stymuluje wydzielanie insuliny. A zatem pochodne sulfonylomocznika działają pośrednio przez insulinę obniżającą poziom glukozy we krwi. Tu należy podkreślić ryzyko hipoglikemii. Jeśli stymulacja lekiem będzie zbyt silna, dojdzie do wzrostu stężenia insuliny i gwałtownego spadku poziomu glukozy we krwi. Powstaje wówczas sytuacja analogiczna jak w przypadku pacjenta leczonego insuliną, który ją przedawkował. Drugi istotny fakt związany z mechanizmem działania wiąże się z tym, że te leki działają tylko przy zachowanej czynności wydzielniczej komórek beta. A zatem mogą być skuteczne jedynie w leczeniu cukrzycy typu 2. W cukrzycy typu 1, w której doszło do zniszczenia komórek beta produkujących insulinę, nie mogą być stosowane, gdyż nie mają wówczas punktu uchwytu.
W przypadku cukrzycy typu 2 jest jeszcze jedno zjawisko, które może rzutować na skuteczność terapii. Otóż z upływem czasu może dojść do pogłębienia zaburzeń wydzielania insuliny i wówczas działanie tych pochodnych będzie słabsze. W wymiarze klinicznym zjawisko to nazywa się wtórną nieskutecznością pochodnych sulfonylomocznika. W praktyce objawia się to tym, że po kilku latach leczenia mimo stosowania przepisanych dawek dochodzi do wyczerpania zdolności komórek beta i glikemia się podwyższa. Dodatkowo brak hamowania glukagonu prowadzi do wzrostu produkcji glukozy w wątrobie i dalszego pogorszenia wyrównania cukrzycy. Oznacza to konieczność zmiany rodzaju leczenia.

Preparaty
Na rynku jest obecnie dostępnych kilka preparatów z tej rodziny: gliklazyd, glimepiryd, glipizyd i glikwidon. Podstawowe cechy mają zbliżone (pewnym wyjątkiem jest glikwidon). Są dostępne jako leki doustne, dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego, a następnie łączą się z białkami krwi i są transportowane w organizmie. Potem przychodzi etap metabolizowania leku w wątrobie i wydalania z moczem. Sposób, w jaki lek wędruje w organizmie, ma duże znaczenie praktyczne. W przypadku współistniejących chorób nerek lub wątroby może zaistnieć potrzeba zmniejszenia dawki lub w przypadku niewydolności nerek – odstawienia leku. Jeden z wymienionych preparatów – glikwidon – jest pod tym względem wyjątkiem, ponieważ zostaje w większości wydalony z żółcią. Może on zatem, przynajmniej teoretycznie, być stosowany przy lekkich problemach z nerkami.
W charakterystyce tych leków warto jeszcze wspomnieć, że choć ich stężenie we krwi utrzymuje się krótko (od 3 do 5 godzin), to czas całkowitego działania jest długi i może sięgać 12–24 godzin. To powoduje, że pochodne sulfonylomocznika są lekami o silnym działaniu. Dlatego na początku terapii zaczynamy je podawać w małej dawce i stopniowo, w zależności od wartości glikemii, dokonujemy modyfikacji dawkowania. Przyjmowane są dwa, a niektóre raz dziennie przed posiłkami.

Bezpieczeństwo
Leki z tej rodziny podawane są od dziesięcioleci w dużych grupach pacjentów, dlatego można powiedzieć, że generalnie są dobrze tolerowane. W praktyce powodują one dwa problemy. Pierwszy i najważniejszy to skłonność do wywoływania hipoglikemii, niekiedy ciężkiej z utratą przytomności. Nie można tego ryzyka wyeliminować, ponieważ wynika z omówionego wcześniej mechanizmu działania. Można je ograniczyć, ostrożnie dawkując i dbając o regularne spożywanie posiłków. Mimo tych starań wiele badań wskazywało na wagę tego problemu, szczególnie w grupie osób starszych. Ze względów bezpieczeństwa ma sens zalecenie, aby nie stosować leków z tej grupy u starszych, samotnych osób, gdy istnieje ryzyko, że pominą posiłek lub pomylą się w dawkowaniu leku. Hipoglikemia może też rzutować na pracę serca i być przyczyną zaburzeń rytmu serca. Ponadto warto wiedzieć, że niedocukrzenia po tych lekach mogą trwać wiele godzin. Po podaniu choremu glukozy i przejściowej poprawie hipoglikemia może nawrócić. Czasem lepiej, aby chory, zwłaszcza osoba starsza, po ciężkim niedocukrzeniu i przyjęciu leków został na obserwacji w szpitalu do wyjaśnienia sytuacji.
Drugi istotny problem to skłonność do przybierania na wadze w trakcie leczenia. Tu trzeba być świadomym ryzyka i dołożyć wszelkich starań, aby je zminimalizować. Z rzadszych działań niepożądanych wspomnieć można o zaburzeniach żołądkowo-jelitowych, przejściowym zaburzeniu pracy wątroby, obrazu krwi, reakcjach uczuleniowych. Rzadko, ale jednak, może wystąpić reakcja kojarzona z disulfiramem. Jest to środek stosowany w leczeniu choroby alkoholowej, którego działanie polega na wystąpieniu po spożyciu alkoholu bardzo nieprzyjemnych doznań. Spowodowane to jest zahamowaniem metabolizmu alkoholu na etapie aldehydy octowego, który powoduje te nieprzyjemne odczucia: spadek ciśnienia tętniczego, kołatanie serca, zaczerwienienie, nudności wymioty, lęk. A zatem osoby przyjmujące pochodne sulfonylomocznika powinny wystrzegać się spożywania alkoholu.
Jest jeszcze jedno zagadnienie związane z bezpieczeństwem stosowania pochodnych sulfonylomocznika, a dotyczące powikłań sercowo-naczyniowych. Dyskusja na ten temat trwa od czasu badań ogłoszonych jeszcze w latach 70. Wówczas oceniano leki starsze, pierwszej generacji, i stwierdzono wzrost ryzyka powikłań sercowych. Trzeba też zaznaczyć, że niestety cukrzyca sama z siebie przynosi zwiększone ryzyko problemów kardiologicznych. Gdy chcemy ocenić w pełni lek przeciwcukrzycowy, zadajemy pytanie, czy obniża glikemię, ale musimy też przeanalizować, czy zmniejsza on ryzyko powikłań naczyniowych. Przesłanką do krytycznego spojrzenia na pochodne sulfonylomocznika był fakt, że ich działanie na kanały potasowe dotyczy nie tylko tych struktur w komórkach beta trzustki, ale również w komórkach serca i naczyń. Podejrzewano, że to działanie na serce może być niekorzystne w przypadku niedokrwienia. Na szczęście nowsze pochodne sulfonylomocznika mają mniejsze powinowactwo do tych struktur w sercu.
Podsumowując, istnieją różne opinie dotyczące ryzyka – jedni twierdzą, że jest ono trochę zwiększone, inni, że nie ma na to pełnych dowodów. Ta kwestia jest w każdym razie nadal badana, zwłaszcza w kontekście nowych leków przeciwcukrzycowych wprowadzonych w ostatnich latach.

Aktualne miejsce pochodnych sulfonylomocznika
Obecnie wiodącym lekiem jest metformina, to tzw. lek pierwszego wyboru, czyli taki, od którego zaczynamy terapię doustną u każdego pacjenta, u którego nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Metformina jest bardzo skuteczna w obniżaniu glikemii, nie ma ryzyka ciężkich niedocukrzeń, obniża masę ciała i redukuje ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Na tle pochodnych sulfonylomocznika wygląda nieco lepiej. Jaka zatem jest rola glimepirydu, gliklazydu i pozostałych pochodnych? Po pierwsze pojawiają się one jako alternatywa pierwszego wyboru dla metforminy w przypadku jej nietolerancji (ale obok innych leków przeciwcukrzycowych do wyboru: gliptyn, inhibitorów SGLT-2 i pioglitazonu). Po drugie, są dodatkiem do metforminy w przypadku jej nieskuteczności w monoterapii. Wówczas pojawiają się również w towarzystwie innych leków oraz insuliny. Oznacza to że na drugim etapie leczenia pacjent otrzymuje metforminę oraz drugi lek, włączając w ten wybór insulinę. Leki łączymy wykorzystując różne mechanizmy działania. Nie stosujemy zatem dwóch pochodnych sulfonylomocznika.
Obecnie nie ma jasnych wskazań, który lek wybrać jako pierwszy dodatek do metforminy. Lekarz musi dokonać indywidualnego wyboru, biorąc pod uwagę różne cechy dostępnych leków. W przypadku pochodnych sulfonylomocznika jako plus przyjmujemy skuteczne działanie przeciwcukrzycowe i niską cenę, jako minus ryzyko niedocukrzenia i przyrost masy ciała. Z kolei gliptyny mają umiarkowaną skuteczność, niskie ryzyko hipoglikemii, nie powodują przyrostu masy ciała, ale minusem jest wyższy koszt leczenia. Natomiast pioglitazon, choć skuteczny, z niskim ryzykiem hipoglikemii, powoduje przyrost masy ciała, a także ma niekorzystny profil działań niepożądanych: niewydolność serca, obrzęki i zwiększone ryzyko złamań. Na tych przykładach widać, że wybór jest spory, ale lekarz musi dobrać profil danego leku do indywidualnego pacjenta. W pewnych sytuacjach może się też zdarzyć, że pochodna sulfonylomocznika będzie skojarzona z insuliną.

Glinidy
Jest jeszcze jedna grupa leków, można powiedzieć, spokrewniona z pochodnymi sulfonyomocznika i wykorzystująca prawie taki sam mechanizm działania. Jej przedstawicielem jest repaglinid. Stąd grupę nazwano glinidami. Różnica polega na tym, że działają one szybciej, ale i krócej. Dlatego nadają się szczególnie dla pacjentów, u których występują przecukrzenia poposiłkowe.

Pochodne sulfonylomocznika
Są dobrze znaną grupą leków stosowanych od kilku dziesięcioleci.
Działają poprzez stymulację wydzielania insuliny przez komórki beta.
Są bardzo skuteczne w obniżaniu stężenia glukozy we krwi, ale jednocześnie istnieją pewne kontrowersje dotyczące ich wpływu na ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
Na ogół są dobrze tolerowane, ale posiadają dwa istotne działania niepożądane: ryzyko hipoglikemii (szczególnej uwagi wymaga to u osób starszych) i przyrost masy ciała.
Przeciwwskazania – cukrzyca typu 1, niewydolność nerek, ciąża.
W praktyce najczęściej stosowane jako dodatek do metforminy.

dr n. med. Piotr Barczyński

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn
Share on whatsapp
WhatsApp
Share on email
Email

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

NAJNOWSZE

Czosnek

Czosnek Czosnek jest skoncentrowanym źródłem witamin, składników mineralnych i flawonoidów.

Czytaj więcej »
Skip to content