Metformina to bardzo ciekawy lek, którego historia wywodzi się z ziołolecznictwa. Galaga officinalis, czyli Rutwica lekarska, występuje w Afryce Północnej, Azji oraz południowej i wschodniej Europie (w Polsce rzadko). Już w średniowieczu była stosowana do leczenia wielomoczu odpowiadającego prawdopodobnie cukrzycy.
Aktywną substancją okazała się galegina, której eksperymentalne zastosowanie opisał Muller i Reinwein w 1927. Poszukując bardziej stabilnego i bezpiecznego leku, zsyntetyzowano w 1929 r. metforminę jako połączenie dwóch związków guanidynowych. Dalszy rozwój miał miejsce w latach 50. XX w. Przez długie lata metformina pozostawała w cieniu innych leków przeciwcukrzycowych, głównie popularnych pochodnych sulfonylomocznika. Ta sytuacja uległa diametralnej zmianie po ukończeniu dużego badania klinicznego prowadzonego w latach 1977–1997, które wskazało na w korzyści i przewagę metforminy, szczególnie redukcję ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Koniec ubiegłego wieku zapoczątkował nową erę dla metforminy. Dziś wg zaleceń towarzystw naukowych na całym świecie metformina zyskała pozycję leku pierwszego wyboru. Jej wartość na tle innych leków polega na tym, że ma ona korzystne działanie na metabolizm, jest lekiem w miarę bezpiecznym (choć ma swoje ograniczenia) i na podstawie wieloletnich badań udowodniono jej korzystny wpływ na redukcję powikłań cukrzycy.
Działanie metforminy
Pomimo tak długiej historii metformina ma nadal pewne tajemnice m.in. nie do końca poznany mechanizm działania. Wiadomo, że wpływa na pewne układy enzymatyczne w komórkach, co prowadzi do zahamowania nadprodukcji glukozy w wątrobie (to zjawisko zwane glukoneogenezą oznacza produkcję glukozy z innych substancji). Jest to jedno z ważniejszych zaburzeń w cukrzycy typu 2. Następnie metformina poprawia przyswajanie glukozy przez tkanki obwodowe (zmniejszenie insulinooporności) oraz zmniejsza wchłanianie cukrów w jelitach. Nie wpływa bezpośrednio na wydzielanie insuliny. Dlatego obniża hiperglikemię, ale raczej nie powoduje hipoglikemii. Pod tym względem jest bezpieczniejsza od leków bezpośrednio pobudzających wydzielanie insuliny. Gdy chodzi o działania niepożądane, jest lekiem w miarę bezpiecznym. U niektórych pacjentów mogą wystąpić objawy gastryczne, tzn. pobolewania brzucha, wzdęcia, biegunki. Dlatego najczęściej zaczynamy terapię od mniejszej dawki i stopniowo ją zwiększamy do dawki docelowej. Ze względu na drogę eliminacji z organizmu przez nerki nie powinna być stosowana u osób z niewydolnością nerek.
Jest jeszcze jedno zagrożenie związane ze stosowaniem biguanidów, a mianowicie kwasica mleczanowa. Jest to potencjalnie groźne zaburzenie przemiany materii, które oznacza zakwaszenie organizmu (chemicznie objawia się spadkiem pH krwi). Aby tego uniknąć, metforminy nie powinno się stosować u osób z niewydolnością wątroby, nerek, w stanach niedotlenienia, niewydolności krążeniowo-oddechowej. Z drugiej strony, w jednym z publikowanych badań dokonano analizy wielu prób klinicznych, z której wynikało, że prawidłowa terapia nie stwarza ryzyka kwasicy mleczanowej. Istnieją doniesienia, że przy długotrwałym stosowaniu metforminy może dojść do osłabienia wchłaniania witaminy B12. Nie do końca wiadomo, czy przekłada się to na zaburzenia kliniczne, takie jak niedokrwistość, warto jednak zwrócić na to uwagę, zwłaszcza u pacjentów, u których występują inne czynniki zaburzające wchłanianie tej witaminy.
Dawka metforminy
Obecnie są dostępne zwykłe tabletki oraz tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Zwykłe tabletki podawane są dwa lub trzy razy dziennie (zgodnie z czasem trwania leku we krwi). Idea zastosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest taka, aby podawać lek rzadziej, najlepiej raz dziennie, a jednocześnie zapewnić odpowiednie stężenie leku we krwi w ciągu doby. Sprzyja to bardziej skrupulatnemu dawkowaniu. Okazuje się bowiem, że przy dawkowaniu trzy razy dziennie zdarza się, że pacjenci pomijają niektóre dawki (może to przyczynić się do podwyższenia glikemii, jako że istnieje prosta korelacja między dawką a obniżaniem stężenia glukozy). Z reguły poszczególne preparaty zwykłe występują w różnych dawkach: 500, 850 i 1000 mg. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w postaciach 500, 750 i 1000 mg. reguły zazwyczaj zaczyna się od dawki mniejszej rzędu 2 x 500 mg, by potem stopniowo zwiększyć ją do wartości optymalnej. Tu pojawia się w praktyce pewna przeszkoda, gdyż część pacjentów, zwłaszcza na początku terapii, doświadcza przykrych dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego. Mogą to być pobolewania brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka czy odczucie metalicznego smaku w ustach. Wg różnych źródeł dolegliwości te występują nawet u 1/3 pacjentów. Kilka procent pacjentów jest wręcz skłonnych przerwać z tego powodu terapię. Z pomocą przychodzi tu doświadczenie, że objawy te są przejściowe (tak jakby przewód pokarmowy po kilku tygodniach potrafił zaadaptować się do leku) lub ulegają zmniejszeniu po okresowej redukcji dawki. Przyczyny tego zjawiska upatruje się w pewnej kumulacji leku w komórkach ściany jelit oraz zahamowaniu wchłaniania cukrów, co zaburza równowagę osmotyczną i aktywność bakteryjną w jelicie grubym. Niektórzy polecają, aby początkowo przyjmować metforminę z posiłkiem lub spróbować preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Wydaje się, że w większości przypadków te działania powinny umożliwić stopniowe zwiększenie dawki do wartości docelowych. Według wytycznych europejskich maksymalna zalecana dawka to 3000 mg, a według danych amerykańskich 2550 mg. Przekraczanie tych wartości nie przyniesie dodatkowych korzyści w wyrównaniu cukrzycy, a może przyczynić się do działań niepożądanych.
Metformina jest lekiem stosowanym od początku choroby. Jeśli jednak sama metformina jest po pewnym czasie nieskuteczna, nie rezygnuje się z jej stosowania, tylko dodaje się inny lek. I w kolejnych etapach leczenia, niezależnie od stosowanego następnego leku, utrzymuje się leczenie metforminą, wykorzystując jej właściwości obniżania insulinooporności czy sprzyjania redukcji wagi. Nawet przy całkowitym przejściu na leczenie insuliną, czy to w postaci mieszanek insulinowych, czy też stosując wielokrotne wstrzyknięcia insuliny, zalecane jest w cukrzycy typu 2 kontynuowanie stosowania metforminy.
dr n. med. Piotr Barczyński
