Rozmowa z okazji stulecia insuliny

O dokonaniach Eli Lilly w dziedzinie leczenia cukrzycy – produkcji insuliny, opowiada Nils Hartmann, Dyrektor Zarządzający Eli Lilly Polska.

Eli Lilly jako pierwsza firma farmaceutyczna na świecie uruchomiła produkcję insuliny. Jaka była geneza tej inicjatywy, jak wyglądały początki produkcji i dystrybucji insuliny, czy pojawiały się jakieś trudności?

Geneza to oczywiście potrzeba niesienia ratunku ludziom. Przed odkryciem insuliny, cukrzyca była chorobą śmiertelną. Słynne odkrycie dokonane przez młodego ortopedę Fredericka Bantinga wraz ze studentem Charlesem Bestem i biochemikiem Jamesem Collipem, którego setną rocznicę obchodzimy w tym roku, miało rzeczywiście miejsce w 1921 r., ale sytuacja chorych zaczęła się poprawiać po roku 1923. To właśnie wtedy ruszyła masowa produkcja insuliny w zakładach Eli Lilly w Indianapolis w Stanach Zjednoczonych, jeszcze przed rozpoczęciem badań klinicznych.

Dopiero z perspektywy czasu widać, jak odważna i przełomowa była to decyzja. Na początku lat 20. ubiegłego wieku, świat nauki powątpiewał w doniosłość odkrycia Bantinga i Besta. A przecież chorzy, którzy mieli przed sobą w najlepszym wypadku kilka lat życia, nie mogli czekać.

Pacjent JL przed leczeniem insuliną (1922 r.) i po jej zastosowaniu (1923 r.)

Pyta Pani o trudności – tych było oczywiście niemało. Wspomnę o trzech. Na samym początku bardzo ważnym wyzwaniem był koszt produkcji. Do pozyskiwania insuliny używano trzustek zwierzęcych. Na początku psich, ale te okazały się zbyt mało wydajne. Przełom nastąpił na początku lat 30., gdy opracowano technologię pozyskiwania trzustek wieprzowych i bydlęcych. Dopiero wtedy produkcja mogła wzrosnąć na tyle, aby insulinoterapia stała się powszechnie dostępna.

Innym problemem było oczyszczanie insuliny. Odkryto, że najlepiej używać do tego spirytusu o stężeniu 65%, który usuwając zanieczyszczenia białkowe, pozostawia nienaruszone cząstki potrzebne do produkcji leku. Pierwszy pacjent, Leonard Thompson, właśnie z powodu niewystarczająco oczyszczonej pierwszej dawki insuliny dostał silnej reakcji alergicznej. Dopiero podanie insuliny dobrze oczyszczonej i w wyższej dawce, sprawiło, że cukier obniżył się do poziomu 77 mg/dl, a objawy kwasicy ketonowej ustąpiły. Przypomnę, że Thompson żył jeszcze kilkanaście lat, a przyczyną jego śmierci było zapalenie płuc, a nie cukrzyca.

Leonard Thompson – pierwszy pacjent, u którego zastosowano insulinę

Kolejne wyzwanie z początków insuliny medycznej związane było ze sposobem podania leku. Najpierw podawano ją pacjentom kilka razy na dobę, czyli podobnie jak dzisiaj. Jednak strzykawki, a zwłaszcza igły, były sto lat temu bardzo prymitywne. Ich częste użycie prowadziło do powstawania na ciele pacjentów ropni i groźnych dla zdrowia powikłań. Zaczęto więc podawać jedną wysoką dawkę raz dziennie, ale to z kolei – jak wkrótce miało się okazać – prowadziło do tak zwanych późnych powikłań: uszkodzenia nerwów i niewydolności nerek. Po prostu takie dawkowanie okazało się błędne, bo niedostosowane do rytmu, w jakim pracuje ludzki organizm. Dziś dysponujemy ogromnym wyborem precyzyjnych wstrzykiwaczy, powszechnie nazywanych także penami – jedno- bądź wielorazowych, fabrycznie napełnionych, bądź na wkłady, z ultracienkimi igłami, dostosowanymi do potrzeb różnych grup pacjentów. Portfolio wstrzykiwaczy, to obok insulin i zaawansowanych leków przeciwcukrzycowych, duma Lilly. Dzięki tym rozwiązaniom, pacjenci mogą nie tylko precyzyjnie kontrolować cukrzycę, ale przed wszystkim żyć tak normalnie, jak to możliwe.

Produkcja insuliny (1935 r.)

Kiedy Eli Lilly weszło ze swoją insuliną na polski rynek? Jakie były to preparaty? I jak to się odbyło?

Na polskim rynku firma Lilly obecna jest od 1977 r. Początki były skromne. Pierwsze biuro mieszczące się w budynku Intraco przy ulicy Stawki w Warszawie, miało dwa pokoje i niespełna 50 metrów kwadratowych. Pracowały tam cztery osoby – dyrektor medyczny, dwie osoby zajmujące się lekami weterynaryjnymi i środkami ochrony roślin oraz pani sekretarka obsługująca telefon, teleks i fotokopiarkę. Już w pierwszych latach działalności osiągaliśmy około trzech milionów dolarów obrotu rocznie, czyli – jak żartował nasz pierwszy dyrektor medyczny (pełniący funkcję w latach 1977–2002), dr Karol Hibner – wypadało po ok. milion dolarów na osobę. Mówię o tym nie po to, by robić wrażenie wielkimi kwotami (zresztą ich wielkość to sprawa relatywna), ale aby pokazać skalę potrzeb – zarówno pacjentów, jak i środowiska medycznego.

Biorąc pod uwagę fakt, że działaliśmy w warunkach „realnego socjalizmu”, czyli ustroju, który niekoniecznie sprzyjał „zachodniemu biznesowi”, można powiedzieć, że sukces był spory. Nasi pierwsi pracownicy wspominali, jak ogromną satysfakcję sprawiały im w pionierskich latach 90. (czyli kiedy w Polsce zmienił się już układ sił politycznych, a my działaliśmy pod szyldem „Lilly Polska”) kontakty ze środowiskiem medycznym. Życzliwość lekarzy była poruszająca. Byliśmy zapraszani do domów i traktowani jak członkowie rodziny. Tak ogromna była potrzeba nowoczesnych, powszechnych terapii. Całe środowisko medyczne, firmy, wszyscy działaliśmy i działamy we wspólnym celu – by wygrywać z chorobami, aby szybko i skutecznie pomóc możliwie dużej liczbie pacjentów. Nasze starania z tamtych lat zostały dostrzeżone i docenione. Przywoływany już w tej rozmowie pierwszy dyrektor medyczny polskiego oddziału Lilly, dr Karol Hibner, został w 1995 r. odznaczony przez prezydenta Lecha Wałęsę Złotym Krzyżem Zasługi za wkład w rozwój terapii cukrzycy w Polsce.

A jak było z naszymi insulinami?

Pierwsza insulina ludzka powstała w wyniku rekombinacji ludzkiego DNA, jedno z „milowych” osiągnięć Lilly, została zarejestrowana w Polsce w roku 1990, czyli 8 lat po jej wprowadzeniu w Stanach Zjednoczonych. Biorąc jednak pod uwagę, że wolny rynek pojawił się w Polsce zaledwie rok wcześniej, na pewno był to sukces. Pierwsze ludzkie insuliny, co może warto przypomnieć, wytwarzane były metodami inżynierii genetycznej. Obecnie wykorzystuje się modyfikowane mikroorganizmy, które produkują ludzką insulinę, którą następnie się oczyszcza i wykorzystuje do produkcji gotowych preparatów. Dlaczego pierwsza insulina ludzka była odkryciem przełomowym? Po prostu wcześniejsze, zwierzęce insuliny, bardzo często powodowały uczulenia. Ciężkie miejscowe odczyny alergiczne w latach 80. obserwowano aż u 40–60% leczonych. Chodziło więc o to, aby uzyskać insulinę jak najbardziej podobną do ludzkiej – i to się udało właśnie dzięki zastosowaniu ludzkiego DNA. Nawiasem mówiąc, właśnie z powodu reakcji alergicznych, na wcześniejszym etapie rozwoju produkcji insuliny, zastąpiono insulinę wołową – bardziej podobną do naszej – insuliną wieprzową. Kolejne lata, to kolejne przełomy: 1996 – pierwszy szybkodziałający analog insuliny Lilly, 2015 – długodziałający analog insuliny Lilly. To oczywiście nowoczesne i bardzo potrzebne terapie, które – stosowane oddzielnie bądź razem – przydają się w konkretnych sytuacjach, i bez których trudno sobie wyobrazić współczesną profesjonalną pomoc dla osób z cukrzycą. To właśnie one uczyniły terapię cukrzycy mniej rygorystyczną, bardziej elastyczną i przyjazną dla pacjentów.

Jak wygląda „tworzenie” preparatów insuliny? Poproszę o przybliżenie procesu wprowadzenia insuliny na rynek (oczywiście ogólnie): od koncepcji, badań, przez produkcję, dystrybucję – do momentu, gdy trafi do apteki.

Od ponad 140 Lat Lilly nieustannie pracuje, aby oferować pacjentom z cukrzycą nowoczesne, innowacyjne, bezpieczne i skuteczne rozwiązania w zakresie terapii cukrzycy. Opracowanie nowego leku rozpoczyna się od zidentyfikowania potrzeb pacjentów, ich oczekiwań w zakresie kontroli glikemii, jak i zapobiegania powikłaniom cukrzycy. Mając plan w dłoni, w trakcie badań naukowych identyfikujemy nową cząsteczkę, która następnie przechodzi szereg badań klinicznych, aby potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność nowego leku. W tym samym czasie opracowywana jest technologia produkcji leku na skalę globalną, by w końcowym etapie, po przejściu wszystkich procesów prawnych i rejestracyjnych, poprzez hurtownie i apteki, lek mógł trafić do pacjentów.

Kroki w przygotowaniu insuliny Iletin

Analogi insuliny bardzo wiele zmieniły w terapii cukrzycy. Uczyniły ją mniej rygorystyczną, bardziej elastyczną i przyjazną pacjentom. Jak doszło do powstania analogów Eli Lilly?

Insulina ludzka, zarówno krótko- , jak i długodziałająca, podawana w iniekcji podskórnej nie jest w stanie odtworzyć fizjologicznego profilu działania insuliny endogennej, czyli wytwarzanej przez trzustkę zdrowego człowieka. Wynika to z samej drogi podania. Insulina endogenna jest bezpośrednio uwalniana do układu żyły wrotnej w wątrobie, podczas gdy egzogenna insulina ludzka jest podawana podskórnie, i żeby zacząć działać musi się najpierw wchłonąć z tkanki podskórnej do krwiobiegu. W momencie wstrzyknięcia, cząsteczki insuliny tworzą większe związki, tzw. heksamery, które następnie stopniowo rozpadają się na mniejsze cząsteczki (dimery i monomery) i dopiero one wchłaniają się do krwi. Ten proces trwa na tyle długo, że praktycznie uniemożliwia odtworzenie fizjologicznego profilu działania insuliny, typowego dla ludzi zdrowych. Stąd zrodziła się idea szybkodziałających analogów insuliny. Dzięki modyfikacji cząsteczki insuliny ludzkiej (zmiany sekwencji aminokwasów) rozpad heksamerów do dimerów i monomerów następuje tuż po wstrzyknięciu. To z kolei zapewnia dużo szybsze wchłanianie insuliny i szybszy początek działania. Dzięki temu szybkodziałające analogi insuliny mogą być podawane na początku posiłku, co dla większości pacjentów z cukrzycą jest dużo łatwiejsze do zaakceptowania w porównaniu z koniecznością pamiętania o półgodzinnym odstępie przed planowanym posiłkiem. Takie dawkowanie i profil działania analogów szybkodziałających nie tylko zwiększa wygodę i komfort życia dla pacjentów, ale przede wszystkim poprawia kontrolę glikemii po posiłku oraz istotnie redukuje ryzyko hipoglikemii między posiłkami.

Drugim rodzajem analogu insuliny jest analog długodziałający. W tym przypadku chodzi o wydłużenie czasu działania insuliny naśladującej tzw. podstawowe wydzielanie insuliny w organizmie zdrowego człowieka. Dzięki wydłużeniu czasu działania insuliny podstawowej, analogi długodziałające w porównaniu do insuliny ludzkiej o pośrednim czasie działania (insulina NPH) zmniejszają liczbę wstrzyknięć w ciągu doby do jednej iniekcji. Dłuższy czas działania oraz mniejsze wahania stężenia insuliny we krwi w ciągu doby zmniejszają też istotnie ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza nocnej.

Podsumowując, insuliny analogowe wyraźnie poprawiają jakość życia i komfort leczenia pacjentów z cukrzycą poprzez eliminację sztywnych godzin posiłków, konieczności wcześniejszych wstrzyknięć insuliny przed posiłkami, czy wreszcie przymusu spożywania przekąsek. Przede wszystkim jednak analogi insuliny zwiększają bezpieczeństwo pacjentów, istotnie obniżając ryzyko niedocukrzenia między posiłkami (analog szybkodziałający) oraz w godzinach nocnych (analog długodziałający). Warto podkreślić, że pierwszy analog insuliny został wynaleziony w laboratoriach firmy Lilly.

Wczesny zestaw insuliny Iletin (1923 r.)

Jak określiłby Pan podejście (misję) Eli Lilly w odniesieniu do terapii cukrzycy?

Naszym celem jest, aby osoba z cukrzycą mogła żyć tak normalnie, jak to możliwe. W Lilly myślimy o wyzwaniach, jakie stawia ta trudna w leczeniu choroba, która, pomimo nowych leków, nowych sposobów zarządzania czy postępom w edukacji, dotyka coraz większej liczby osób na świecie. A do zrobienia jest naprawdę dużo. Proszę sobie wyobrazić, że znakomita większość pacjentów nie osiąga celów leczenia. Tylko 17% młodzieży i 21% dorosłych chorych osiąga docelowe poziomy HbA1c (hemoglobiny glikowanej), a niestety wyniki młodych dorosłych z czasem się pogarszają. Patrząc w przyszłość, nadal badamy sposoby ulepszania obecnych metod leczenia – na przykład przez łączenie takich rozwiązań w zakresie opieki zdrowotnej, które podniosą skuteczność samych terapii i jednocześnie zmniejszą ograniczenia w zarządzaniu chorobą. Jesteśmy prekursorem we wprowadzaniu nowoczesnych terapii w cukrzycy typu 2. Nowe cząsteczki stworzone w laboratoriach Lilly zapewniają nie tylko kontrolę glikemii, ale przede wszystkim eliminują dotychczasowe ograniczenia w terapii, takie jak ryzyko niedocukrzenia czy przyrost masy ciała. Co jest szczególnie istotne, to fakt, że nowe rozwiązania istotnie zmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u tych pacjentów. Pamiętajmy, że incydenty sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonów w cukrzycy.  Problemem jest nie tylko podwyższony poziom cukru, to także obawa przed hipoglikemią, która może bezpośrednio zagrażać życiu pacjenta. Dlatego w trosce o komfort osób z cukrzycą zaproponowaliśmy nowe, łatwe formy podania glukagonu w sytuacjach ciężkiego niedocukrzenia. Mamy bardzo ambitne plany. Pracujemy nad tym, aby do 2030 r. znacząco zwiększyć zakres naszych działań i objąć nowoczesnymi terapiami dziesiątki milionów ludzi żyjących z cukrzycą, także tych z powiązanymi chorobami metabolicznymi, na przykład układu krążenia czy nerek.

Dziewczynka wstrzykująca sobie insulinę (1939 r.)

Czy Eli Lilly szykuje coś nowego dla pacjentów z cukrzycą?

Liczba osób z cukrzycą na świecie stale rośnie. Lilly od początku wspiera pacjentów w walce z cukrzycą poprzez dostarczanie innowacyjnych rozwiązań na miarę XXI wieku. Dzięki postępowi medycyny znamy tę chorobę coraz lepiej, rozwój nowoczesnych technologii wykorzystujemy, aby projektować leki oraz zintegrowane rozwiązania, które będą wspierały środowisko medyczne w zaoferowaniu pacjentom nowych możliwości leczenia cukrzycy.

Skupiamy się na czterech obszarach. Dwa z nich nie dotyczą insulin, ale technologicznych, zintegrowanych rozwiązań wspomagających zarządzanie chorobą oraz przeszczepów, które być może są przyszłością leczenia cukrzycy. Prowadzimy badania nad nowymi insulinami (podstawowymi i bolusowymi), które pozwolą uzyskać formuły ograniczające liczbę koniecznych iniekcji do jednej w tygodniu. Wielkie nadzieje wiążemy też z pracami nad stworzeniem „inteligentnych” insulin,  reagujących na glukozę, czyli takich, które – mówiąc w wielkim uproszczeniu – podane do organizmu, same będą „rozpoznawać sytuację” i „włączać insulinę” przy wysokiej glukozie, bądź ją „wyłączać”, gdy poziom glukozy będzie niebezpiecznie niski.

PP-MG-PL-0128

.